[HK]亚盛医药-B:自愿性公告 -亚盛医药多项最新临床前进展亮相2021美国癌症研究协会(AACR)年会，呈现多种联合治疗潜力
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(FLT3)抑制劑奧瑞巴替尼(HQP1351)通過下調MCL-1與 BCL-2抑制劑 APG-2575在FLT3突變型急性髓系白血病 (AML)的臨床前模型中的 協同作用 .摘要編號：1096 .背景： AML佔成年人急性白血病的80%，其中大約 30%的AML患者攜帶FLT3基因 突變，且預後不良。儘管選擇性 FLT3抑制劑具有抗腫瘤作用，但對這些 藥物的耐藥性是臨床上AML治療的巨大挑戰。抗凋亡蛋白 BCL-2在AML中 的表達經常失調，是對 FLT3抑制劑的耐受的主要原因之一。在這項研究 中，我們在臨床前模型中，探索了多激酶抑制劑 HQP1351通過抑制FLT3與 BCL-2選擇性抑制劑APG-2575聯合用藥在FLT3突變的AML的療效和作用機 制。 .結論： 臨床前研究數據表明， HQP1351通過抑制FLT3蛋白及其下游信號通路，下 調MCL-1蛋白的表達，從而與 BCL-2抑制劑APG-2575協同增強FLT3-ITD突 變的AML細胞的凋亡。該結果為 HQP1351和APG-2575聯合用藥在FLT3-ITD 突變AML患者中的臨床開發提供了科學依據。 ATP結合位點抑制劑olverembatinib (HQP1351)增強變構抑制劑對BCR-ABL複合 突變引起的耐藥的作用 .摘要編號：1463 .背景： 利用酪氨酸激酶抑制劑靶向BCR-ABL的ATP結合位點是治療Ph+白血病的 有效手段。然而，看門位點的 T315I突變以及複合突變會導致對酪氨酸激 酶抑制劑的耐藥。變構抑制劑 asciminib (ABL001)可以通過結合到BCR-ABL 的肉豆蔻醯基結合位點，有效地抑制其激酶活性。 Asciminib和ponatinib聯 合使用僅可以克服部分由複合突變導致的耐藥。 Olverembatinib (HQP1351) 是新一代的靶向BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制劑，目前這正開發用於治 療難治和復發的慢性髓性白血病。本研究的目的是評估通過聯合使用 olverembatinib和asciminib，同時靶向 BCR-ABL的ATP結合口袋和變構位點， 是否可以抑制攜帶複合突變的激酶活性。 – 3 – .結論： 臨床前研究數據表明， ATP結合位點抑制劑olverembatinib與變構抑制劑聯 合使用對攜帶BCR-ABL單突變或複合突變的腫瘤細胞具有協同抗腫瘤作用。 該新策略有助於克服酪氨酸激酶抑制劑治療後的繼發性複合突變。 BCL-2抑制劑 APG-2575和高三尖杉酯鹼 (HHT)在急性髓系白血病 (AML)和骨髓 增生異常綜合症(MDS)臨床前模型中誘導細胞凋亡和抑制腫瘤生長的協同作用 .摘要編號：981 .背景： 在過去的十年中，隨著多款靶向治療藥物的批准， AML的治療狀況得到了 顯著改善，客觀緩解率和總體生存率均有所提高。 BCL-2抑制劑與去甲基 化藥物或低劑量阿糖胞苷(Ara-C)聯合用藥也可有效用於治療先前未接受過 治療，不適合接受標準先導治療的老年 AML患者。但是，如果腫瘤細胞表 達了較高水平的抗凋亡蛋白MCL-1, BCL-2抑制劑的作用通常會減弱。因此， 引入聯合療法以抑制MCL-1水平是一種新的治療策略。 HHT是一種蛋白合 成抑制劑，可抑制 MCL-1的合成。高三尖杉酯鹼 (HHT)已經在中國AML患 者中廣泛使用了30年。本研究探索了處於臨床階段的選擇性 BCL-2抑制劑 APG-2575與HHT聯合用藥在AML和MDS細胞以及小鼠異種移植腫瘤模型中 的協同抗腫瘤作用。 .結論： 臨床前研究數據表明，在臨床前 AML/MDS模型中， APG-2575與HHT聯合用 藥具有協同抗腫瘤作用。 HHT抑制MCL-1蛋白，阻止或消除 MCL-1：BIM, MCL-1：PUMA和MCL-1：BAK複合物的形成，從而促使凋亡蛋白充分參與 腫瘤細胞凋亡的誘導。這些結果為 APG-2575與HHT聯合用藥的臨床開發提 供了科學依據。 – 4 – BCL-2抑制（透過 APG-2575）與CDK4/6抑制協同誘導ER+乳腺癌細胞的周期阻滯 和細胞凋亡 .摘要編號：976 .背景： 雌激素受體表達陽性(ER+)╱人類表皮生長因子受體2表達陰性(HER2-）的 乳腺癌約佔所有乳腺癌病例的75%，是最常見的乳腺癌亞型。內分泌治療 和細胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑(CDK4/6i)聯合治療是早期轉移性ER+ 乳腺癌標準治療方案。然而聯合治療後患者仍不可避免耐藥復發。研究發 現，80%原發性和轉移性ER+乳腺癌中存在抗凋亡蛋白BCL-2過表達。既往 研究顯示，正在惡性血液腫瘤中進行臨床試驗的 BCL-2選擇性抑制劑APG2575 聯合FDA批准用於ER+乳腺癌治療的CDK4/6抑制劑帕博西尼(Palbociclib) 在ER+乳腺癌異種移植模型中協同增強抗腫瘤活性，其中包括對他莫西芬 (Tamoxifen)耐藥或CDK4/6i治療後復發進展的惡性腫瘤模型。本研究體外 探索APG-2575單藥及聯合CDK4/6抑制劑在ER+ ╱ HER2-乳腺癌細胞MCF-7 中誘導凋亡作用及其作用機制。 .結論： 臨床前研究數據表明，帕博西尼通過誘導細胞周期阻滯從而導致細胞衰老， 而APG-2575不僅誘導細胞周期阻滯，而且還可以觸發細胞凋亡。 BCL-2抑 制劑APG-2575和CDK4/6抑制劑帕博西尼聯合用藥能進一步協同誘導細胞 周期阻滯，最重要的是有效地清除了由帕博西尼誘導產生的衰老細胞， 誘導癌細胞凋亡。我們的研究數據結果為進一步研究 APG-2575單藥及與 CDK4/6抑制劑帕博西尼聯合用藥以改善ER+ ╱ HER2-乳腺癌患者治療效果 提供了強有力理論依據。 – 5 – 凋亡抑制蛋白(IAP)抑制劑APG-1387聯合DR5激動劑CTB-006單克隆抗體(mAb) 在實體瘤臨床前模型中的治療潛力研究 .摘要編號：1924 .背景： TNF相關凋亡誘導配體(TRAIL)受體(DR4或DR5)激動劑可以選擇性的誘導 癌細胞凋亡，是潛在的癌症治療藥物。然而，其在臨床研究中，其效果受 到原發性或獲得性耐藥的限制。第二種綫粒體衍生 caspase激活物(SMAC) 模擬物，可以拮抗 IAP，通過 caspase-8通路增強TRAIL誘導癌細胞凋亡的敏 感性。在臨床前模型中我們評估 IAP小分子拮抗劑APG-1387聯合DR-5抗體 激動劑CTB-006藥效。其中 APG-1387和CTB-006兩種藥物均處於實體瘤臨床 I ╱ II期開發階段。 .結論： 臨床前研究數據表明， APG-1387聯合CTB-006具有協同抗腫瘤活性，該結 果為APG-1387聯合CTB-006在實體瘤治療的臨床開發上提供了科學依據。 APG-1252 (pelcitoclax)抑制BCL-xL克服神經內分泌腫瘤(NEN)細胞的凋亡阻斷研 究 .摘要編號：984 .背景： 在神經內分泌腫瘤的治療方面，目前的靶向療法如 VEGFR抑制劑舒尼替尼 和mTOR抑制劑依維莫司雖然可以延長G1和G2級神經內分泌腫瘤(NET)患 者的無進展生存(PFS)，但客觀應答率仍較低。另外，以鉑類為基礎治療 的晚期神經內分泌癌(NEC)患者的中位PFS也只有3–4個月。因此，需要更 加有效的治療方案來改善臨床結果。本研究探討了 BCL-2家族抗凋亡蛋白 是否在NEN腫瘤的發生中發揮作用，以及目前處於臨床階段的 BCL-2/BCLxL 雙靶點抑制劑APG-1252是否可能克服NEN的內在凋亡阻滯。 – 6 – .結論： 臨床前研究數據表明， BCL-xL在NEN中起著重要作用。細胞對 BCL-2/BCLxL 抑制劑APG-1252-M1的敏感性與BCL-xL複合物的本底水平相關。在 NEN 患者樣本中， MCL-1也出現高表達，這意味著它可能對 APG-1252的敏感性 產生負調控作用。 BCL-xL和MCL-1蛋白的同時高表達提示針對這兩種蛋 白的聯合治療可能對NEN更有效。我們的研究結果為開發用於 NEN治療的 BCL-2/BCL-xL抑制劑提供了依據。 局灶粘附激酶(FAK)抑制劑APG-2449通過下調CD44增強卵巢癌對化療的敏感性 .摘要編號：968 .背景： 卵巢癌是女性最致命的惡性腫瘤之一，高達 70%的卵巢上皮癌患者存在 FAK過表達、擴增或激活。同時， FAK在細胞遷移、生長因子信號轉導、 細胞周期運轉、細胞的存活和化療藥物的耐藥等方面也發揮著重要作用。 FAK作為生物標誌物也與卵巢癌患者腫瘤分期、腫瘤轉移和縮短總生存 期顯著相關。因此，在卵巢癌治療中 FAK為一個有前景的作用靶點。 APG2449 是由亞盛醫藥自主研發的FAK/ALK/ROS1多酶抑制劑，目前處於臨床 一期。在本研究中，我們評價了 APG-2449與標準化療藥物聯合治療卵巢癌 的抗腫瘤活性。 .結論： 臨床前研究數據表明，在臨床前卵巢癌腫瘤模型中， APG-2449通過抑制 FAK的功能從而使卵巢癌對化療藥物再次敏感。藥物的聯合通過減少腫瘤 幹細胞的數量並顯示協同抗腫瘤活性。以上結果將有助於推動 APG-2449聯 合化療藥物在治療卵巢癌上的臨床進展。 – 7 – 關於亞盛醫藥的信息 亞盛醫藥是一家立足中國、面向全球的處於臨床開發階段的原創新藥研發企業， 致力於在腫瘤、乙肝及與衰老相關的疾病等治療領域開發創新藥物。 2019年10 月28日，亞盛醫藥在香港聯交所有限公司主板掛牌上市，股票代碼： 6855.HK。 亞盛醫藥擁有自主構建的蛋白 —蛋白相互作用靶向藥物設計平台，公司已建 立擁有8個已進入臨床開發階段的1類小分子新藥產品管綫，包括抑制 Bcl-2、 IAP或MDM2-p53等細胞凋亡路徑關鍵蛋白的抑制劑；新一代針對癌症治療中 出現的激酶突變體的抑制劑等，為全球唯一在細胞凋亡路徑關鍵蛋白領域均 有臨床開發品種的創新公司。目前公司正在中國、美國及澳大利亞開展 40多項 I/II期臨床試驗。用於治療耐藥性慢性髓性白血病的核心品種 HQP1351已在中國 遞交新藥上市申請，並獲納入優先審評。該品種還獲得了美國 FDA審評快速通 道及孤兒藥認證資格。截至目前，公司共有 4個在研新藥獲得11項FDA孤兒藥 資格認證。 香港聯合交易所有限公司證券上市規則第18A.05條規定的警示聲明：我們無 法保證 HQP1351、APG-2575、APG-1387、APG-1252、APG-2449能夠成功獲得進 一步批准或最終成功地營銷HQP1351、APG-2575、APG-1387、APG-1252、APG2449 。 承董事會命 亞盛醫藥集團 主席兼執行董事 楊大俊博士 中華人民共和國蘇州，2021年4月13日 於本公告日期，本公司董事會包括主席兼執行董事楊大俊博士；非執行董事王少萌博士、 田源博士、趙群先生、呂大忠博士及劉騫先生；及獨立非執行董事葉長青先生、尹正博士及 任為先生。 – 8 – 中财网
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